Nació en Vercelli, Campania. Según la leyenda, cuando todavía era un adolescente peregrinó a Santiago de Compostela a pie descalzo y cargado de cadenas. Un día llegó a las puertas de una casa de campo y parecía desfallecer. A pesar de ello habló así al dueño de la misma que parecía ser un valiente caballero: "Señor, estas cadenas se me rompen continuamente y me hacen muchos honores porque son vistas por todos. ¿No serías tan bueno que me dieras una coraza para llevarla escondida junto a mis carnes y un casquete para mi cabeza?" Dicho y hecho. La penitencia corporal fue enorme. Peregrinó también a Jerusalén, aunque su buen amigo san Juan de Matera, le dijo que Dios tenía otros designios para él, no le hizo caso y marcho a Tierra Santa, pero fue atacado por unos salteadores y vio en ello una señal del Cielo, e hizo caso a san Juan y volvió a casa.

   Vuelto a Palermo, se hizo ermitaño no lejos de Nápoles y su fama de santidad atrajo a otros. Fundador de la Congregación de los Ermitaños de Montevergine (entre Nola y Benevento). Se regían bajo la regla de San Benito y daba especial importancia al trabajo manual. "Es necesario procurarnos mediante el trabajo de nuestras manos, el alimento, el vestido y con qué socorrer a los pobres; y recogernos a ciertas horas para celebrar el oficio divino". 

   Pasado el primer entusiasmo, surgieron las murmuraciones, se puso de manifiesto el descontento y hubo una solicitud general para la modificación de la regla. Guillermo no tenía deseos de contrariar a sus monjes, aunque para sí mismo no buscase ningún alivio. Por lo tanto, eligió a un prior para que gobernara la comunidad y, con cinco fieles compañeros, partió del monasterio en busca de su amigo Juan de Matera, con quien hizo una segunda fundación en Monte Laceno, en la Apulia. Sin embargo, la aridez del terreno, la situación del albergue, hicieron miserable la existencia para todos. San Juan había insistido para que se trasladasen a otra parte en diversas ocasiones, cuando un incendio destruyó las pobres chozas de madera y paja en que habitaban y todos debieron refugiarse en el valle. Ahí, los dos santos se separaron: Guillermo partió hacia Monte Cognato, en la Basilicata, para fundar otro monasterio, mientras Juan, con la misma intención, se dirigió hacia el este, hasta el Monte Gargano, en Pulsano.

   Cuando su comunidad estuvo bien establecida, san Guillermo le impuso la misma regla rigurosa que en Monte Vergine, nombró a un prior y la dejó a que se desarrollara por sí misma. En Conza, en la Apulia, fundó un monasterio para hombres y en Goleto, cerca de Nusco, estableció dos comunidades, una para hombres y la otra para mujeres. Poco después, el rey Rogelio II de Nápoles lo llamó a Salerno para que fuese su consejero y su auxiliar. La benéfica influencia que ejerció san Guillermo sobre el monarca causó el resentimiento de algunos cortesanos, quienes no desperdiciaron oportunidad de desacreditarlo y hacerle aparecer como un hipócrita gazmoño y por ello quisieron tentarle carnalmente y le enviaron una dama que dijo estar enamorada de él y que estaba dispuesta a pasar la noche a su lado, Guillermo encendió una gran pira, lecho de ascuas llameantes que la brindó, la dama lo rechazó arrepentida y, luego será una gran penitente -la beata Inés de Venosa-. El rey Rogelio, por su parte, dispensó su absoluta protección al santo, ayudó generosamente a sus monasterios y él mismo hizo fundaciones nuevas que entregó a san Guillermo para que las gobernase.

   El Santo finalmente murió en Goleto. No dejó ninguna constitución escrita, pero el tercer abad general de sus comunidades, Roberto, redactó un código de reglamentos y puso a la orden bajo la regla de los benedictinos. El único, de entre los muchos monasterios que fundó san Guillermo, que existe todavía es el de Monte Vergine. En la actualidad, pertenece a la comunidad benedictina de Subiaco y, en su iglesia conserva una pintura de Nuestra Señora de Constantinopla que es muy venerada.